Enzimas canaliculares aumentadas, o que significam FA e GGT

O exame de sangue era de rotina. Voltou com uma frase que ninguém explicou e que não existe fora de laboratório: enzimas canaliculares aumentadas. Logo abaixo, duas siglas com uma setinha para cima ao lado, FA e GGT. A busca na internet devolve, em segundos, "obstrução das vias biliares" e "lesão do fígado".

A partir daí a leitura trava. É compreensível. "Canalicular" sugere cano entupido, e o corpo tem várias tubulações que ninguém quer ver obstruídas.

Na prática, a maior parte das pessoas que chega ao consultório com essa frase no papel não tem doença da via biliar, e boa parte não tem doença nenhuma. Mas para saber em qual grupo você está é preciso ler o resultado do jeito certo, e isso quase nunca é feito, porque a atenção vai para o valor de cada enzima em vez de ir para a combinação entre elas.

Por que o laudo usa a palavra canalicular

O fígado produz bile o tempo todo, e ela não é despejada direto num cano grosso. Entre duas células vizinhas do fígado existe um sulco microscópico, formado pelas próprias membranas dessas células, chamado canalículo biliar. É ali que a bile começa a ser empurrada. Milhões desses microcanais se juntam em canais progressivamente maiores até formar os ductos biliares que saem do fígado.

A fosfatase alcalina e a gama-GT ficam ancoradas exatamente na membrana que forma esse canalículo. Não estão soltas dentro da célula, como as transaminases TGO e TGP, e a maior parte delas não vem da parede do ducto biliar grosso, e sim desse microcanal. Daí o nome: são as enzimas daquele canal, e não do sistema biliar como um todo.

Isso explica o comportamento das duas. Quando o escoamento da bile encontra resistência, os sais biliares se acumulam junto à membrana canalicular, estimulam a síntese dessas enzimas e desprendem parte delas para a circulação. Não é vazamento de célula destruída, é aumento de produção em resposta a um estímulo. Por isso as enzimas canaliculares podem subir sem lesão do fígado, e por isso sobem também por motivos sem relação nenhuma com bile.

Um lembrete que vale para todo o texto: FA e GGT não são testes de função do fígado. Dizem que alguma coisa está acontecendo, não dizem o quanto o fígado está funcionando. Quem mede função é outro conjunto de exames, como albumina, bilirrubina e tempo de protrombina, detalhados no texto sobre enzimas hepáticas no exame de sangue.

As duas enzimas, uma a uma

Fosfatase alcalina (FA)

A fosfatase alcalina não é uma enzima só. É uma família, e o sangue carrega uma mistura vinda de tecidos diferentes. Na revisão de Minisola e colaboradores, publicada no Mayo Clinic Proceedings em 2025, cerca de 95% da FA circulante de um adulto saudável vem de dois lugares apenas, fígado e osso, em proporção aproximada de 1 para 1. O restante vem do intestino, do rim e, na gestação, da placenta.

A consequência prática costuma passar batida: metade da fosfatase alcalina do seu exame não tem nada a ver com o fígado. Quando o resultado sobe, a primeira pergunta não é "o que há no meu fígado", e sim "de onde veio esse aumento". A FA ainda tem meia-vida de cerca de uma semana, ou seja, demora a subir e demora a descer: depois de resolvido um cálculo entalado na via biliar ela continua alta por dias, e isso não significa que o problema persiste.

Gama-GT (GGT)

A gama-glutamiltransferase existe no fígado, no rim, no pâncreas, no intestino e na próstata. E há um tecido onde ela não existe: o osso. Essa ausência é a informação mais útil que a GGT oferece, e é o motivo pelo qual ela quase sempre é pedida ao lado da FA.

A GGT é muito sensível e detecta praticamente qualquer estímulo sobre o fígado, inclusive estímulos que não causam dano nenhum. A contrapartida é ser pouco específica: subir não diz qual foi o estímulo. Álcool, gordura hepática, um remédio de uso contínuo e excesso de peso elevam a GGT pelo mesmo caminho, a indução enzimática. Sua meia-vida é longa: na revisão de Whitfield, de 2001, fica entre 14 e 26 dias, chegando a cerca de 28 dias em quem vinha bebendo muito. Isso explica uma frustração comum: parar de beber e repetir o exame duas semanas depois não mostra quase nada.

A leitura que resolve quase tudo, a combinação

Olhar cada enzima isoladamente leva ao erro. O que informa é o cruzamento entre as duas, e entre elas e as transaminases. São quatro cenários, e cada um leva a um caminho diferente.

Repare que só a primeira linha aponta com força para a via biliar. As outras três apontam para outro lugar, o que já elimina boa parte do susto de quem lê a palavra canalicular pela primeira vez.

GGT alta sozinha, o cenário mais comum de todos

Esta é a situação que mais leva gente ao consultório assustada, e é justamente a de menor gravidade média.

Existe um dado que coloca o problema em escala. A diretriz britânica sobre exames hepáticos alterados registra que acrescentar a GGT a um painel de rotina aumenta a chance de um adulto ter "algum exame de fígado alterado" de cerca de 15% para cerca de 30%. Ou seja, o simples ato de dosar a GGT dobra a quantidade de resultados anormais, sem dobrar a quantidade de doentes. É um exame que encontra muita coisa, e a maior parte dela não é doença.

Por isso a diretriz americana de exames hepáticos é explícita ao afirmar que, diante da falta de especificidade para doença do fígado, a GGT não deve ser usada como exame de triagem quando as demais enzimas estão normais. Ela é um exame confirmatório, não um exame de rastreamento.

As causas habituais

Álcool. É a associação mais conhecida e a mais real: na revisão de referência sobre a enzima, publicada por Whitfield em 2001, a GGT aparece elevada em mais da metade das pessoas com consumo pesado de álcool mesmo sem qualquer evidência de doença hepática estabelecida. Duas ressalvas. GGT alta não prova consumo de álcool, porque muitas outras coisas a elevam, e GGT normal não prova abstinência, porque parte de quem bebe bastante mantém o exame na faixa. Ela é um indício, não uma prova.

Gordura no fígado. A esteatose hepática associada a disfunção metabólica é hoje a doença hepática mais prevalente do planeta: uma meta-análise com mais de 9 milhões de pessoas estimou prevalência global de 30%, chegando a 38% no período mais recente e a 44% na América Latina. É a explicação mais provável quando a GGT sobe em alguém com sobrepeso, circunferência abdominal aumentada, triglicérides altos ou pré-diabetes.

Medicamentos. Vários remédios de uso contínuo induzem a produção de GGT sem causar dano ao fígado, sendo os anticonvulsivantes, como fenitoína e barbitúricos, os exemplos clássicos. A elevação costuma ser modesta e estável e não obriga a suspender nada. O raciocínio muda quando a FA também sobe e quando a alteração apareceu semanas depois do início do remédio.

Excesso de peso e diabetes. A GGT acompanha resistência à insulina e síndrome metabólica. Em muitas pessoas, é o primeiro exame a se alterar quando o peso sobe e o primeiro a normalizar quando o peso cai. Doenças do pâncreas, infarto do miocárdio, insuficiência renal e enfisema completam a lista, menos frequentes.

Por que a GGT isolada quase nunca é doença da via biliar

Existe uma razão mecânica simples. Quando a bile é obstruída, os dois sistemas respondem juntos: a produção aumenta no canalículo e FA e GGT sobem pelo mesmo motivo. A via biliar não fala sozinha pela GGT. Ela fala por FA e GGT ao mesmo tempo e, quando a obstrução é significativa, fala também pela bilirrubina. Uma GGT isolada, com FA e bilirrubina normais, dificilmente está descrevendo um cálculo no colédoco.

Então a GGT isolada não significa nada?

Significa alguma coisa, mas não o que a maioria imagina. Ela é um marcador de risco a longo prazo, não um sinal de doença biliar imediata.

O estudo mais citado sobre isso acompanhou por 12 anos 14.950 adultos de uma amostra nacional americana, todos negativos para hepatite B e C. GGT elevada, definida como acima de 51 U/L em homens e 33 U/L em mulheres, associou-se a maior mortalidade por todas as causas, com razão de risco de 1,5, intervalo de confiança de 95% entre 1,2 e 1,8, e a morte por doença hepática, com razão de risco de 13,0.

Razão de risco de 1,5 para mortalidade geral, num desfecho que ocorreu em 13,9% da coorte em 12 anos, é um aumento real, porém modesto, e provavelmente reflete o que a GGT acompanha, álcool e síndrome metabólica, mais do que um efeito da enzima. Já a razão de risco de 13 incide sobre morte por doença hepática, um desfecho raro: ocorreu em 0,13% de toda a coorte em 12 anos. O risco relativo é alto, o risco absoluto permanece baixo, e ele se concentra em quem bebe pesado.

A leitura prática: GGT isolada pouco elevada não pede ultrassom nem tomografia no dia seguinte. Pede revisão de álcool, revisão de medicamentos, avaliação de peso, glicemia e triglicérides, e nova dosagem em 1 a 3 meses. Quando a GGT passa de 3 vezes o limite, quando vem subindo em exames sucessivos ou quando há consumo pesado de álcool, a avaliação não espera: entram ultrassom e estimativa de fibrose por índices de sangue.

FA alta sozinha, osso ou fígado

Aqui a GGT deixa de ser a vilã e vira a ferramenta mais útil do exame. Como ela não existe no tecido ósseo, a regra de desempate é direta. FA alta com GGT alta, a origem é hepática. FA alta com GGT normal, a origem provavelmente não é hepática. A diretriz americana recomenda formalmente que uma elevação de fosfatase alcalina seja confirmada por elevação da GGT antes de qualquer investigação hepática.

Uma ressalva técnica: a GGT confirma bem a origem hepática, mas não é específica de doença colestática. Ela pode estar alta por álcool ao mesmo tempo em que a FA está alta por osso, e essa coincidência engana. Quando persiste dúvida, existe o fracionamento das isoenzimas da fosfatase alcalina, que separa a fração hepática da óssea, da intestinal e da placentária, e a dosagem da fosfatase alcalina óssea por imunoensaio.

As causas ósseas e outras não hepáticas

• Crescimento. Em crianças e adolescentes a FA é fisiologicamente mais alta, às vezes muito mais alta. Valor acima da faixa do adulto em um adolescente em estirão não é achado anormal.
• Deficiência de vitamina D e osteomalacia. Uma das causas mais frequentes e mais facilmente tratáveis em adultos, e das mais esquecidas, porque ninguém pensa em osso ao ler um exame de fígado.
• Fratura em consolidação. Osso em reparo produz fosfatase alcalina, e uma fratura recente eleva o exame por semanas.
• Hiperparatireoidismo e hipertireoidismo. Aceleram o remodelamento ósseo.
• Doença de Paget do osso. Causa clássica de FA muito elevada com GGT normal, embora incomum: pela revisão de Michou e Orcel, de 2016, chega a 1% a 3% acima dos 55 anos em países como o Reino Unido, é bem mais rara no Brasil e vem se tornando menos frequente.
• Metástase e tumores ósseos. Estão no diferencial, mas raramente se apresentam como exame alterado isolado em alguém sem sintomas e sem história oncológica.
• Gravidez. A placenta produz sua própria fosfatase alcalina e o exame sobe fisiologicamente no terceiro trimestre. A GGT, porém, não sobe na gestação: GGT alta em gestante não é achado fisiológico e precisa ser avaliada.
• Grupo sanguíneo O e B após refeição gordurosa. Nessas pessoas a fração intestinal pode subir. É razão suficiente para colher em jejum quando o resultado anterior veio limítrofe.
• Outras. Insuficiência cardíaca, insuficiência renal crônica, infecções, inflamação, linfoma e neoplasias fora do fígado. A idade avançada, sobretudo em mulheres, cursa com valores um pouco mais altos.

Uma parte simplesmente desaparece sozinha

Há um estudo antigo, pequeno e muito prático que continua sendo citado por descrever bem a vida real. Foram acompanhados por um ano 87 pacientes internados com elevação isolada de fosfatase alcalina, com transaminases e bilirrubina normais. Quarenta e cinco deles, mais da metade, normalizaram o exame durante o seguimento, em geral entre 1 e 3 meses. Nos que persistiram, o diagnóstico em geral ficou clinicamente evidente.

O mesmo trabalho trouxe um dado útil sobre magnitude: quando a FA inicial ultrapassava 1,5 vez o valor normal, a chance de a alteração persistir era maior, 68% contra 41%. A conclusão dos autores é a que se aplica até hoje: história cuidadosa, exame físico, exames de rotina e nova dosagem em 1 a 3 meses antes de partir para investigação extensa.

Quantas vezes acima do limite começa a importar

Esta é a pergunta que todo mundo faz, e a resposta é que as diretrizes não concordam entre si. As três posições explicam por que dois médicos podem conduzir o mesmo exame de formas diferentes sem que nenhum esteja errado.

A divergência tem explicação. Europeus e americanos priorizam não investigar em excesso uma alteração que muitas vezes desaparece sozinha. Os britânicos priorizam não perder doença hepática em estágio inicial, num país onde a mortalidade por doença do fígado subiu muito.

Um ponto em que todos concordam: antes de investigar, confirme. A primeira recomendação da diretriz americana é repetir o painel, ou fazer um exame esclarecedor como a GGT quando a FA está alta. Pela própria definição estatística de faixa de referência, cerca de 2,5% das pessoas saudáveis ficam acima do limite superior em qualquer exame.

Colestase ou lesão de célula, a conta que separa os dois padrões

Quando as enzimas canaliculares sobem junto com TGO e TGP, é preciso decidir qual dos dois sistemas domina. Existe uma conta simples para isso, chamada razão R, usada nas diretrizes e nos estudos de lesão hepática por medicamento.

R = (TGP dividida pelo seu limite superior) ÷ (FA dividida pelo seu limite superior)

• R maior que 5, padrão hepatocelular. A lesão é das células do fígado
• R menor que 2, padrão colestático. O problema é de fluxo de bile
• R entre 2 e 5, padrão misto

Dois exemplos com números, supondo um laboratório com limite superior de 40 U/L para TGP e 120 U/L para FA. Caso 1, TGP 60 e FA 300: (60÷40) ÷ (300÷120) = 1,5 ÷ 2,5 = 0,6, padrão colestático, e a investigação começa pela via biliar. Caso 2, TGP 400 e FA 150: (400÷40) ÷ (150÷120) = 10 ÷ 1,25 = 8, padrão hepatocelular apesar de a FA estar alterada, e a investigação começa por hepatites virais, medicamentos, álcool e doença autoimune.

No segundo caso a fosfatase alcalina está fora da faixa, mas seria um erro sair procurando pedra na via biliar. É exatamente o desvio que a razão R evita.

O que investigar, e em que ordem

A sequência abaixo segue o algoritmo das diretrizes europeia e americana, convergentes neste ponto. Cada etapa só faz sentido depois da anterior.

Passo 1. Confirmar, olhar para trás e perguntar

Repetir a dosagem e comparar com exames antigos. Uma GGT de 90 que está em 90 há cinco anos conta uma história completamente diferente de uma GGT de 90 que era 25 no ano passado. Depois vem a anamnese, que resolve mais casos do que qualquer exame:

• Álcool, com quantificação honesta.
• Todos os medicamentos das últimas 6 semanas, recorte recomendado pela diretriz europeia. Inclui o que o paciente não considera remédio: suplementos, fitoterápicos, chás de emagrecimento e anabolizantes.
• Peso, circunferência abdominal, diabetes e triglicérides.
• Cirurgia biliar prévia.
• Doença inflamatória intestinal.

Passo 2. Confirmar a origem da FA com a GGT

Se a FA está alta e a GGT normal, em quem não tem sintoma nem icterícia, o caminho vira para osso e outras causas não hepáticas, e não faz sentido começar por exame de via biliar. Havendo icterícia, urina escura, dor ou bilirrubina alterada, o ultrassom é feito de qualquer forma.

Passo 3. Ultrassom do abdome superior

É o primeiro exame de imagem e o divisor de águas. A pergunta que ele responde é simples: a via biliar está dilatada? Via biliar dilatada aponta para obstrução fora do fígado, o que inclui cálculo no colédoco, tumor periampular e estenose, e leva a investigação para colangiorressonância, ecoendoscopia ou diretamente para CPRE, conforme a probabilidade estimada. Via biliar fina desloca o problema para dentro do fígado e muda toda a lista de causas.

Essa probabilidade tem critérios definidos. A diretriz americana de endoscopia, de 2019, propõe três grupos para quem tem cálculo sintomático na vesícula. Risco alto, que segue direto para CPRE, porque ali ela é tratamento e não exame: cálculo visível no colédoco pela imagem, colangite em curso, ou bilirrubina total acima de 4 mg/dL somada a via biliar dilatada. Risco intermediário, que faz antes um exame confirmatório menos invasivo, como colangiorressonância ou ecoendoscopia: alteração dos exames hepáticos fora a bilirrubina, idade acima de 55 anos ou via biliar dilatada, considerada acima de 6 mm em quem ainda tem vesícula, que é o critério da diretriz, e um limite mais alto, em torno de 8 mm, em quem já a retirou, porque o ducto se alarga depois da cirurgia. Risco baixo, quando nenhum desses achados está presente.

Essa escala só se aplica a quem já tem cálculo sintomático na vesícula. Quem tem enzima alterada sem pedra e com via biliar fina não entra nela: segue pelo Passo 4, com exames de sangue. E, mesmo dentro da escala, enzima alterada isolada cai no grupo intermediário, que não vai para CPRE, e sim para um exame que não entra na via biliar. A CPRE tem de 6% a 15% de eventos adversos, e é isso que a estratificação existe para evitar.

O ultrassom também mostra esteatose, sinais de doença hepática crônica, lesões focais e pedras na vesícula. Uma limitação importante: é operador-dependente e não enxerga bem a porção final do colédoco nem o pâncreas, de modo que ultrassom normal não encerra a investigação quando a suspeita clínica é alta.

Passo 4. Se a via biliar está fina, o sangue decide

Investigação de colestase intra-hepática, com quatro blocos. Autoanticorpos: o anticorpo antimitocôndria (AMA) é obrigatório em adulto com colestase intra-hepática crônica, porque identifica a colangite biliar primária, e junto vão FAN, antimúsculo liso e imunoglobulinas, incluindo IgG4, que identifica uma forma tratável de colangite esclerosante. Sorologias virais: HBsAg e anti-HCV, com confirmação por PCR quando positivos. Ferro: ferritina e saturação de transferrina no mesmo momento, para hemocromatose. Metabólico: glicemia, hemoglobina glicada, perfil lipídico, anticorpos de doença celíaca e função da tireoide, causas que passam despercebidas.

Passo 5. Colangiorressonância

É o exame seguinte quando a colestase persiste sem explicação, e o método de escolha para ver a árvore biliar sem entrar nela. Uma meta-análise de 25 estudos, com 2.310 pacientes, encontrou sensibilidade de 0,90, intervalo de confiança de 95% entre 0,88 e 0,92, e especificidade de 0,95, entre 0,93 e 1,0, para detecção de cálculo no colédoco. A ecoendoscopia é alternativa equivalente, especialmente boa para a porção distal da via biliar.

Passo 6. CPRE e biópsia, no fim da fila

A colangiopancreatografia retrógrada endoscópica é o padrão para tratar obstrução biliar, mas não deve ser usada só para diagnosticar. Mesmo em mãos experientes, a diretriz europeia registra pancreatite em 3% a 5% dos casos, sangramento em 2% quando associada a papilotomia, colangite em 1% e mortalidade relacionada ao procedimento de 0,4%. Quando não se antecipa necessidade de tratamento, colangiorressonância ou ecoendoscopia vêm antes. A biópsia hepática fica reservada para colestase intra-hepática inexplicada com AMA negativo, e a amostra precisa ter pelo menos 10 espaços porta, porque as doenças de pequenos ductos têm distribuição irregular.

As causas, agrupadas pelo que muda a conduta

Obstrução mecânica da via biliar

É o cenário que mais preocupa e o que mais frequentemente chega ao cirurgião. A causa mais comum é o cálculo que escapou da vesícula e ficou preso no colédoco, com um quadro típico de dor, icterícia e elevação de FA, GGT e bilirrubina. Quando entra febre com calafrio, o diagnóstico passa a ser colangite, que é urgência. Tumores da cabeça do pâncreas, da via biliar e da papila produzem obstrução geralmente indolor e progressiva. O tema está detalhado nos textos sobre pedra no colédoco e icterícia.

Colangite biliar primária

Doença autoimune que destrói os pequenos ductos biliares dentro do fígado, muito mais frequente em mulheres, e principal causa de colestase intra-hepática crônica com FA persistentemente alta e via biliar normal ao ultrassom. Uma meta-análise de 47 estudos populacionais estimou prevalência global de 14,6 por 100 mil pessoas e incidência de 1,76 por 100 mil por ano. Pela diretriz europeia de colangite biliar primária, de 2017, o diagnóstico se apoia no AMA, presente em mais de 90% dos pacientes, com especificidade acima de 95%, somado a elevação persistente de FA de origem hepática. Quem tem AMA positivo com enzimas normais não é tratado, mas deve ser reavaliado anualmente.

Colangite esclerosante primária

Doença fibrosante que acomete ductos biliares maiores, dentro e fora do fígado, mais comum em homens e fortemente associada à doença inflamatória intestinal. O diagnóstico é de imagem, por colangiorressonância. Quem tem doença de Crohn ou retocolite ulcerativa e enzimas canaliculares persistentemente alteradas precisa ter essa hipótese considerada de forma ativa.

Lesão hepática por medicamento

É uma das causas mais subestimadas, e a mais fácil de resolver quando identificada. No registro americano de lesão hepática por medicamentos, entre 899 casos analisados, a amoxicilina com clavulanato foi o agente isolado mais frequente, responsável por 91 casos, cerca de 10% do total, à frente da isoniazida, com 48. O padrão predominante desse antibiótico é justamente o colestático, e a latência é traiçoeira: nos casos colestáticos o tempo mediano entre o início do medicamento e a alteração dos exames foi de 31 dias. Ou seja, a alteração costuma aparecer quando o paciente já terminou o tratamento e nem lembra mais que o tomou.

Anabolizantes, suplementos de academia, fitoterápicos e produtos para emagrecer entram na mesma categoria e precisam ser perguntados nominalmente, porque quase ninguém os declara como medicação.

Gordura no fígado, álcool e causas sistêmicas

Esteatose e álcool são as causas mais frequentes de alteração leve e persistente, sobretudo da GGT, e nenhuma delas exige imagem complexa de imediato: exigem quantificação do consumo, avaliação metabólica e estimativa de fibrose por índices simples de sangue, como o FIB-4, antes de qualquer escalada. Insuficiência cardíaca congestiva, sepse, nutrição parenteral, sarcoidose, amiloidose, linfoma e metástases hepáticas também elevam as enzimas canaliculares sem obstrução mecânica.

Colestase intra-hepática da gestação

Afeta entre 0,2% e 2% das gestações e se manifesta por coceira intensa, tipicamente nas palmas e plantas e à noite, no terceiro trimestre, com elevação de ácidos biliares séricos. Uma meta-análise com dados individuais de 5.269 gestantes mostrou risco de natimorto de 0,13% com ácidos biliares abaixo de 40 µmol/L e 3,44% a partir de 100 µmol/L. A maioria fica abaixo desse patamar e tem risco semelhante ao da população geral. A coceira aparece antes da alteração dos exames em parte dos casos. O acompanhamento é feito com o obstetra, com dosagem de ácidos biliares repetida até o parto.

Quando é achado e não é doença

Uma parte considerável dos resultados alterados que chegam ao consultório não corresponde a doença nenhuma. Conhecer esses casos evita exames em cascata.

• A faixa de referência é estatística, não biológica. Construída como a média da população saudável mais ou menos 2 desvios-padrão, abrange 95% das pessoas. Por definição, 2,5% ficam acima do limite superior estando bem. Num painel com várias enzimas, a chance de pelo menos uma vir alterada por acaso é alta.
• Flutuação. Mais da metade das elevações isoladas de FA normaliza sozinha em 1 a 3 meses. Repetir é conduta, não procrastinação.
• Gestação no terceiro trimestre e crianças e adolescentes em crescimento. FA alta é esperada nos dois casos.
• Macroenzima. A fosfatase alcalina pode se ligar a uma imunoglobulina e formar um complexo grande demais para ser depurado. O resultado é uma FA persistentemente alta, estável por anos, sem doença por trás. É rara, mas explica alguns casos que ficaram sem resposta após investigação completa.
• GGT levemente alta em quem bebe socialmente. Não é doença hepática, é indução enzimática, e regride com redução do consumo.

O sintoma não vem do achado

A associação errada entre sintoma e exame produz tratamentos inúteis, e aqui ela é frequente. Enzima alterada não dói: FA e GGT elevadas, isoladamente, não causam dor no lado direito da barriga, empachamento, gases, má digestão, cansaço ou náusea. São uma medida química feita no sangue, não uma lesão que produz sintoma.

Quando existe dor no hipocôndrio direito junto com enzimas alteradas, na maior parte das vezes as duas coisas têm causas separadas. A dor costuma vir de dispepsia funcional, de refluxo, de cálculo na vesícula ou de síndrome do intestino irritável, enquanto a enzima vem do álcool, do peso ou de um remédio. Quem tem dor de estômago e descobre GGT alta não encontrou a explicação da dor; encontrou outro achado, a ser conduzido em paralelo.

Corrigir a enzima não vai aliviar o sintoma, e melhora ou piora do sintoma não serve de termômetro para a enzima, que só é reavaliada por nova dosagem. Existem, porém, sintomas que de fato pertencem à colestase, e eles são específicos: coceira generalizada sem lesão de pele, urina cor de chá, fezes muito claras e amarelamento de pele e olhos.

Sinais de alarme que não pertencem a uma enzima isolada

Alteração de FA ou GGT, por si só, não é urgência. A presença de qualquer item da lista abaixo muda isso e pede avaliação sem esperar o próximo exame de rotina.

• Icterícia, o amarelamento da pele e da parte branca dos olhos. É o sinal mais importante da lista.
• Colúria, urina escura como chá ou refrigerante de cola, que não clareia com hidratação.
• Acolia fecal, fezes esbranquiçadas ou cor de massa de vidraceiro. Indica que a bile não está chegando ao intestino.
• Prurido, coceira pelo corpo inteiro, sem lesão de pele, tipicamente pior à noite e nas palmas e plantas.
• Febre com calafrio somada a dor no lado direito e icterícia. Essa combinação sugere colangite, que é emergência. Se vier com confusão mental, sonolência ou pressão baixa, é pronto-socorro na hora, não consultório.
• Emagrecimento sem causa, principalmente quando acompanhado de icterícia indolor.
• Dor abdominal intensa e persistente, que não cede, ou que vem em crises com vômitos.
• Enzimas subindo progressivamente em dosagens sucessivas, mesmo sem nenhum sintoma, ou bilirrubina em elevação junto com FA e GGT.

O que muda na conduta e o que não muda nada

Não muda nada:

• Dieta especial "para o fígado". Não existe alimento nem chá que baixe FA ou GGT. O que baixa é resolver a causa.
• "Detox" hepático e suplementos como tratamento de enzima alterada. Além de não terem efeito demonstrado nesse contexto, são eles próprios causa possível de lesão hepática.
• Repetir o exame na semana seguinte quando a alteração é leve e não há sintoma, já que o intervalo útil é de 1 a 3 meses pela meia-vida longa das duas enzimas.
• Retirar a vesícula por causa de enzima alterada sem pedra e sem sintoma. Não é indicação de cirurgia de vesícula.
• Pedir tomografia ou ressonância como primeiro exame. O primeiro é o ultrassom.

Muda:

• Revisar álcool de verdade, com quantificação.
• Revisar a lista completa de medicamentos e suplementos das últimas 6 semanas.
• Tratar o que está por trás: perda de peso e controle de glicemia e triglicérides quando a causa é metabólica, reposição de vitamina D quando a FA é óssea, suspensão do medicamento responsável quando ele é identificado.
• Definir a origem com a GGT antes de qualquer imagem.
• Estimar fibrose hepática por índices de sangue quando há esteatose ou consumo de álcool.
• Investigar com ultrassom e autoanticorpos quando FA e GGT sobem juntas e persistem.

Boa parte desse cuidado se sobrepõe às medidas gerais do guia de prevenção em saúde digestiva. Reduzir álcool, controlar peso e evitar suplementos de composição desconhecida resolve uma fração alta dos casos sem nenhum exame adicional.

Situações que geram confusão

Enzimas altas depois de tirar a vesícula. Elevação transitória no pós-operatório é comum e costuma ceder. Elevação persistente, sobretudo com dor e icterícia, levanta a hipótese de cálculo residual no colédoco e exige investigação. O tema aparece no texto sobre alimentação depois da cirurgia de vesícula.

Enzimas altas com pólipo de vesícula no mesmo ultrassom. São achados independentes. Pólipo de vesícula não eleva enzimas canaliculares, e cada achado segue seu próprio roteiro. A exceção é a colangite esclerosante primária, que altera enzimas e aumenta o risco associado a pólipos ao mesmo tempo.

Enzimas altas em quem usa análogos de GLP-1. Perda de peso rápida se associa a formação de cálculos na vesícula, tema tratado em análogos de GLP-1 e pedra na vesícula. Ao mesmo tempo, a redução de peso costuma melhorar a GGT em quem tinha esteatose. Os dois efeitos convivem, e a leitura depende de qual enzima se alterou e em que direção.

Mulheres e cálculo biliar. A maior frequência de cálculos em mulheres é real e tem explicação hormonal, discutida em por que as mulheres têm mais pedra na vesícula. Isso torna a causa obstrutiva um pouco mais provável nesse grupo quando FA e GGT sobem juntas com dor.

O que diz a pesquisa recente

Os números deste texto vêm de fontes que convém identificar, porque muito do que circula na internet sobre FA e GGT confunde marcador de risco com diagnóstico.

Três diretrizes sustentam a conduta descrita aqui. A do American College of Gastroenterology, publicada por Kwo, Cohen e Lim no American Journal of Gastroenterology em 2017, é a origem da confirmação da FA pela GGT, da recomendação de não usar a GGT como triagem, do algoritmo que parte do ultrassom e da razão R. A da European Association for the Study of the Liver, no Journal of Hepatology em 2009, fornece os pontos de corte de 1,5 vez para a FA e 3 vezes para a GGT, o recorte de 6 semanas para revisão de medicamentos, a obrigatoriedade do AMA e os números de complicação da CPRE. Os documentos europeus mais recentes sobre colangite biliar primária e colangites esclerosantes atualizaram o diagnóstico dessas doenças, mas os gatilhos numéricos de investigação continuam sendo os de 2009. A da British Society of Gastroenterology, por Newsome e colaboradores no Gut em 2018, é a que diverge, ao recomendar investigação para qualquer exame fora da faixa, e é dela o dado sobre a GGT dobrar a proporção de painéis alterados.

Dois estudos dão a base numérica. O de Ruhl e Everhart, em Gastroenterology em 2009, com 14.950 adultos acompanhados por 12 anos, é o que sustenta tratar a GGT como marcador de risco, e não como sinal de doença biliar. O de Lieberman e Phillips, no Journal of Clinical Gastroenterology em 1990, com 87 pacientes, é o que sustenta repetir antes de investigar.

Sobre as causas, três meta-análises dão a escala: Younossi e colaboradores, em Hepatology em 2023, para a prevalência de esteatose; Lv e colaboradores, no Journal of Gastroenterology and Hepatology em 2021, para a colangite biliar primária; e a série do registro americano de lesão hepática por medicamentos, publicada por Chalasani e colaboradores em Gastroenterology em 2015, para a amoxicilina com clavulanato. Para a imagem, a meta-análise do World Journal of Gastroenterology em 2015 dá o desempenho da colangiorressonância, e a de Ovadia e colaboradores, no Lancet em 2019, o limiar de 100 µmol/L na colestase da gestação.

Duas fontes sustentam pontos específicos. A revisão de Whitfield, em Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences em 2001, é a referência sobre a biologia e a cinética da GGT, e dela vêm a meia-vida e o comportamento da enzima em quem bebe. A diretriz europeia de colangite biliar primária, no Journal of Hepatology em 2017, é a base atual dos critérios diagnósticos dessa doença. E a diretriz da American Society for Gastrointestinal Endoscopy, publicada por Buxbaum e colaboradores no Gastrointestinal Endoscopy em 2019, é de onde vêm os três grupos de risco de cálculo no colédoco e a decisão entre colangiorressonância, ecoendoscopia e CPRE.

Resumo prático

Se você chegou até aqui com o exame na mão, este é o roteiro:

• O que decide é a combinação. FA e GGT altas juntas apontam para fígado e via biliar. FA alta com GGT normal aponta para o osso, porque a GGT não existe lá. GGT alta sozinha é o cenário mais comum e raramente é doença biliar.
• GGT isolada significa, na prática, álcool, gordura no fígado, peso, diabetes ou medicamento. A diretriz americana desaconselha usá-la como triagem quando o restante está normal.
• Sobre magnitude, as diretrizes divergem: 1,5 vez para FA e 3 vezes para GGT na europeia, observação entre 1 e 2 vezes na americana, investigação de qualquer alteração na britânica.
• Repetir vem antes de investigar, em 1 a 3 meses, exceto quando há sinal de alarme. Mais da metade das elevações isoladas de FA normaliza sozinha nesse intervalo.
• A ordem dos exames é fixa: história e medicamentos, GGT para confirmar a origem, ultrassom, autoanticorpos e sorologias, colangiorressonância, e só então CPRE ou biópsia.
• O sintoma quase nunca vem do achado. Enzima alterada não dói. Já icterícia, urina escura, fezes claras, coceira pelo corpo, febre com calafrio e emagrecimento não pertencem a uma enzima isolada e pedem avaliação imediata.

Se o seu exame trouxe enzimas canaliculares alteradas e você não sabe em qual desses grupos está, agende uma avaliação. Na maior parte das vezes a conversa termina com a informação que faltava desde o começo, que é a de que não há nada a fazer além de ajustar o básico e repetir o exame na hora certa.

Referências

1. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. Am J Gastroenterol. 2017;112(1):18-35. doi:10.1038/ajg.2016.517. PMID: 27995906
2. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009;51(2):237-67. doi:10.1016/j.jhep.2009.04.009. PMID: 19501929
3. Newsome PN, Cramb R, Davison SM, Dillon JF, Foulerton M, Godfrey EM, et al. Guidelines on the management of abnormal liver blood tests. Gut. 2018;67(1):6-19. doi:10.1136/gutjnl-2017-314924. PMID: 29122851
4. Ruhl CE, Everhart JE. Elevated serum alanine aminotransferase and gamma-glutamyltransferase and mortality in the United States population. Gastroenterology. 2009;136(2):477-85.e11. doi:10.1053/j.gastro.2008.10.052. PMID: 19100265
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